大咖视角 精彩纷呈——第十一届中美癌症研究前沿论坛—第九届郑州国际医学论坛精彩观点分享

　　5月5-6日，由郑州大学河南医学院主办，郑州大学第三附属医院承办、郑州大学附属儿童医院、中美（河南）荷美尔肿瘤研究院协办的“第十一届中美癌症研究前沿论坛—第九届郑州国际医学论坛”在郑州隆重举行。论坛举行期间，30余位国内外顶尖科学家围绕“肿瘤精准防治”的主题，分享了他们多年心血凝聚成的最新研究成果，内容丰富，紧扣前沿，为我们呈现了一场高端学术盛宴。

　　本文摘录5月5日，16位国际顶尖专家学者的精彩论点，与大家分享。

　　中国工程院院士樊代明教授进行《肿瘤分类新见解》的主题报告。

　　樊代明院士引经据典就肿瘤的生物学分类展开探讨，提出“是否存在肿瘤细胞即为‘癌’？既往概念性癌的诊断是否会导致治疗过度？”等问题引发深思。樊代明院士认为肿瘤应基于生物学特征及致病因素划分为天生型、后生感染型、内分泌及代谢型等。仅依据客观指标进行诊断治疗是无法从根本上使患者实现生存获益的。樊代明院士呼吁中国抗癌协会各专委会成员同道，一定要打破传统观念，按具体因素将肿瘤细分，深究致病因素，精准治疗方为正途。

　　中国工程院院士范先群教授进行《视网膜母细胞瘤多中心临床研究》的主题报告。

　　视网膜母细胞瘤是儿童眼内最常见的恶性肿瘤，是儿童眼病中性质最严重、危害最大的一种疾病。眼球摘除联合外放射治疗曾是该疾病的一线治疗方案，但其副作用明显。范先群院士首先介绍了团队在视网膜母细胞瘤发生机制及为提高早期视网膜母细胞瘤监测灵敏度所做的工作。并且范先群院士带领团队在国际上首个开展视网膜母细胞瘤眼动脉介入化疗有效性、安全性的前瞻性多中心RCT研究。该研究表明，眼动脉介入化疗在不影响总体生存率的前提下，较之静脉化疗显著提高晚期视网膜母细胞瘤患儿保眼率，显著降低全身并发症。眼动脉介入化疗可作为单侧晚期视网膜母细胞瘤患儿的首选治疗方案。该研究历时近十年，为视网膜母细胞瘤治疗方案制定提供高等级循证医学证据。

　　中国工程院院士詹启敏教授进行《食管癌基因组变异及分子特征》的主题报告。

　　我国是食管癌高发国家，食管癌具有明显的中国特色。詹启敏院士的团队从临床实际问题出发，建立了国内最大规模的食管鳞癌队列，首次揭示了食管鳞癌基因组变异特征，鉴定出8个关键驱动基因，并详细介绍了FAM135B和NFE2L2等基因突变的作用机制，对深入研究食管癌发病机制、药物研发及个性化治疗方法提供科学依据，具有开创性意义。并且通过整合全基因组、表观遗传组、转录组和蛋白质组等多组学数据，从分子和微环境角度出发，首次识别出中国食管鳞癌的四种主要分子亚型，对食管鳞癌的精准治疗策略具有重要指导意义。

　　中国科学院院士张泽民教授进行《肿瘤位环境：从理解到改变》的主题报告。

　　中国科学院院士张泽民教授团队着眼于整个肿瘤生态系统尤其是免疫微环境的特征与异质性，在泛癌种水平上研究了肿瘤浸润T细胞、髓系细胞等的功能状态、组分等，鉴定了多种肿瘤特异的免疫细胞类型，例如CXCL13+ T细胞、SPP1+肿瘤相关巨噬细胞、LAMP3+树突状细胞等，阐述了它们与患者预后以及肿瘤免疫治疗响应的关联，并以此对肿瘤进行10种分类；并且介绍了ABI4对于LAMP3+树突状细胞诱导Treg的重要性，为全面理解肿瘤免疫微环境的异质性和肿瘤个性化免疫治疗奠定了基础。

　　美国哥伦比亚大学Christina W.Hoven教授进行《儿童期癌症对家庭及心理的影响》的主题报告。

　　儿童肿瘤治疗的显著效果已经明显将五年生存率提高至80%。然而，尽管是用最好的治疗，儿童肿瘤没有一个十分完善的治疗方案。因为儿童肿瘤患者的幸存者面临着发展为心理疾病的高风险，像抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍，还有就是增加自杀念头。并且，幸存者也面临着由于在关键发育阶段罹患癌症而导致教育和社交困难的高风险。哥伦比亚大学临床流行病学教授ChristinaW. Hoven，介绍了近年来各种儿童肿瘤的发生率、死亡率和存活率，儿童肿瘤患者的幸存者所面临的各种心理疾病，如抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍等，和教育社交困难以及其家庭所受到的影响，并提出提供正确的心理健康指导服务是帮助幸存儿童和其家庭的关键所在。

　　美国梅奥诊所Debabrata Mukhopadhyay教授进行《轴突导向蛋白在Kras和TGFb通路的遗传状态下肿瘤发生的作用》的主题报告。

　　目前的研究表明，大多数轴突引导蛋白与血管系统相互作用，导致血管发育，而这些通路的异常通常会导致包括癌症在内的多种病理后果。但是这些轴突引导蛋白在肿瘤细胞中与肿瘤发生过程相关的分子途径需要更深入的评估。美国梅奥诊所Debabrata Mukhopadhyay教授团队研究发现非酪氨酸激酶受体Neuropilin-1(NRP1)作为轴突引导受体之一，在包括肾癌、胰腺癌和肺癌在内的多种癌症中过度表达。抑制NRP1表达可以导致肾细胞癌中肿瘤细胞的分化和生长抑制。并且发现取决于肿瘤细胞中KRAS的遗传状态的不同，NRP1和Plexin D1（信号蛋白受体）在肿瘤发生中发挥不同的作用，后续相关的信号通路及其在药物开发和潜在临床路径方面的复杂性还需要更深入地讨论。针对NRP1的抑制剂及疫苗的研究与开发也将为特定癌症的治疗提供新的方向。

　　首尔国立大学药学院Young-Joon Surh教授进行《二十二碳六烯酸及其亲电代谢物对UVB诱导的小鼠皮肤氧化细胞死亡、炎症和致癌作用的保护作用》的主题报告。

　　二十二碳六烯酸 (DHA) 是一种源自鱼油的代表性ω-3多不饱和脂肪酸，据报道具有广泛的健康益处。韩国首尔大学Young-Joon Surh教授的团队在17-oxo-DHA对紫外线B (UVB)诱导的小鼠皮肤氧化应激、炎症和癌变的影响方面进行了深入研究，发现局部使用 17-oxo-DHA可改善UVB诱导的表皮细胞死亡，降低了氧化应激标记物的水平。分子机制方面，17-oxo-DHA对UVB照射的小鼠皮肤氧化损伤的保护作用与Nrf2的激活有关。此外，17-oxo-DHA增强了巨噬细胞对凋亡JB6细胞的吞噬，这与清道夫受体CD36表达的增加有关。 17-oxo-DHA介导的巨噬细胞胞浆活性的增强通过Nrf2的药理抑制或敲除而减弱。17-oxo-DHA预处理减少了UVB诱导的皮肤癌发生和肿瘤血管生成。总之，17-oxo-DHA可防止UVB诱导的氧化细胞死亡、皮炎和癌变。这些效应可归因于Nrf2的激活以及随后抗氧化和抗炎基因表达的上调，为皮肤癌的治疗提供新的手段。

　　首都医科大学附属北京儿童医院倪鑫教授进行《中国儿童及青少年癌症发病率和相关医疗服务可及性》的主题报告。

　　倪鑫教授对我国儿童及青少年癌症最新发病率综合数据进行系统全面的报告，并进一步指出改善我国儿童和青少年癌症现状的干预措施。在儿童中，排名前三位的癌症依次为白血病（42.33/百万）、中枢神经系统肿瘤（19.59/百万）和淋巴瘤（11.54 /百万）；而在青少年中，恶性上皮癌症和黑色素瘤位居第一（30.39 /百万），其次是白血病（30.08 /百万）和中枢神经系统肿瘤（16.75 /百万）。其中，白血病占比仅约32%，淋巴瘤占比约9.7%，将近60%的患者是实体肿瘤患者，说明儿童实体肿瘤的流行病学负担被严重低估了。倪鑫教授开创性地提出儿童肿瘤发病率与人类发展指数（Human Development Index, HDI）水平呈显著正相关趋势，儿童肿瘤医师、病理医/技师、儿童肿瘤诊疗机构以及儿科床位的人口和地理密度与HDI水平也呈现正相关趋势。此外，卫生服务可及性作为健康社会决定因素之一，在我国儿童和青少年癌症发病率中同样发挥了重要作用。研究报告为中低收入国家提高服务可及性，促进癌症患儿享受便捷医疗服务，降低疾病负担提供了宝贵的科学证据和实践经验。

　　北京大学肿瘤研究中心邓大君教授进行《CDKN2A基因拷贝数变异与食管鳞状上皮异型增生预后相关》的主题报告。

　　食管癌是常见的上消化道恶性肿瘤，发生在我国的食管癌90% 以上是食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)。食管鳞状上皮异型增生(esophageal squamous cell dysplasia, ESCdys)是ESCC的重要癌前病变，指南推荐轻/中度ESCdys患者至少每三年进行一次内镜随访。邓大君教授前期对我国食管癌高发区人群进行8.5年随访研究发现，仅有1.4%的轻度ESCdys和4.5%的中度ESCdys患者进展为ESCC，并指出CDKN2A拷贝数变异在轻/中度 ESCdys病灶中普遍存在，与患者的预后显著相关，可作为轻/中度ESCdys患者风险分层的潜在生物标志物。

　　中国科学院昆明动物研究所陈策实教授进行《Kruppel样因子5（KLF5）转录因子促进基底型乳腺癌化疗药物耐药性》的主题报告。

　　KLF5在包括乳腺癌在内的多种癌症中发挥着致癌作用。KLF5的缺失抑制了基底样乳腺癌细胞的增殖、存活和干细胞特性。KLF5的转录由地塞米松和炎症因子如TNF和IL-6诱导。KLF5促进了乳腺癌的化疗药物耐药性。DNA损伤化疗药物通过下调FOXO1-KLF5的转录来抑制基底样乳腺癌（BLBC）的生长。KLF5的两个靶基因，包括EphA2和TNFAIP2，赋予了化疗药物耐药性。陈策实教授提出KLF5可以作为BLBC的潜在治疗靶点并筛选鉴定了几种针对KLF5并克服药物耐药性的小分子化合物。

　　清华大学常智杰教授进行《由癌细胞产生的小型外泌体诱导的微环境诱导的CREPT表达对于引发区域癌化的肿瘤发生是必需的》的主题报告。

　　癌症局部复发会提高患者的死亡率，这可能是由癌前期正常上皮细胞变异的区域癌化所引起的。常智杰教授提出由癌细胞产生的小型外泌体（CDEs）可能对正常细胞癌化起到促进作用，但背后的机制仍需深入研究。其团队利用CRISPR-Cas9系统、TMT等技术评估并筛选了CREPT在CDEs诱导的区域癌化中的作用，寻找受体细胞中的关键调节因子。研究发现CDEs通过激活ERK信号通路，在非恶性上皮细胞中诱导CREPT的表达，从而促进区域癌化。而当CREPT被删除时，CDEs无法诱导正常上皮细胞癌症化，这突显了CREPT的重要性。转录组分析显示，CDEs主要通过激活TNF信号通路来引发炎症反应。反过来，CREPT通过调节TNFR2和PI3K的表达来调节TNF下游信号的传导，从而促进炎症向癌症的转化。因此CREPT不仅可以作为一个生物标志物，还可以作为靶标，以防止癌症的局部复发。

　　首尔国立大学Yong Sang Song教授进行《转录组标签在卵巢癌中的临床应用：精准癌症医学的机遇和挑战》的主题报告。

　　卵巢癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一。卵巢癌患者生存率低的主要原因是缺乏卵巢癌特异性症状和有效的诊断标志物。此外，卵巢癌复发伴随铂类耐药是卵巢癌治疗的主要障碍。因此，迫切需要找到影响肿瘤耐药和复发的因素。为了给卵巢癌患者提供个体化治疗，可以使用转录组学标记结合预测模型。尽管已经开发了许多疾病预测模型，但仅提出了少数特定于卵巢癌的预测模型。在此背景下，该团队开发了深度神经网络模型和Enble模型，使用转录组签名预测化疗耐药性，准确率为83.5%。最后，Yong Sang Song教授团队启动了一项临床试验，使用基于跨肿瘤标志物的模型，研究在晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌伴高级别浆液性组织学类型患者中，新辅助化疗后间隔减积手术在围手术期并发症和无进展生存率方面是否优于原发性减积手术。

　　中科院生物物理研究所卜鹏程教授进行《结肠癌发生和转移的代谢调控》的主题报告。

　　卜鹏程教授介绍了营养代谢物失调对结直肠癌进展的影响，阐述了肌酸和视磺酸促进结直肠癌转移的机制，揭示了代谢紊乱是结直肠癌发生和转移的重要原因。机制研究中，研究人员发现肌酸能够通过激活Smad2/3，上调Slug/Snail的表达，促进肿瘤细胞的浸润和转移。有趣的是，肌酸对Smad2/3的激活并不依赖TGF-beta受体，而是依赖于MPS1。进一步发现，靶向MPS1能够显著抑制Smad2/3磷酸化、肿瘤的转移，并延长小鼠的生存期。该研究发现补充肌酸对于健康人群和肿瘤患者有着截然相反的影响。肌酸能够增加健康人群肌肉质量和运动能力，却能够促进癌症患者肿瘤转移。此外，该研究还提出靶向肌酸合成酶GATM，肌酸转运蛋白SLC6A8及MPS1可能成为潜在的抑制肿瘤转移靶点，尤其是对于TGF-β受体突变型肠癌转移可能更为有效。

　　北京大学药学院余四旺教授进行《Nrf1缺乏相关性非酒精性脂肪性肝炎和癌变的机制》的主题报告。

　　Nrf1在胚胎发育和组织稳态中起重要作用，Nrf1的缺失使细胞容易受到氧化应激而致细胞死亡，大多数情况下，Nrf1的组织特异性缺失会导致组织变性。Nrf1的肝脏特异性破坏会导致非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝癌（HCC），并且已经提出了多种分子机制，但关键机制仍然未知。研究显示，Nrf1缺陷诱导的HCC与NASH无关，并且由于DNA损伤修复受损和有丝分裂缺陷导致的基因组不稳定是伴随Nrf1缺陷相关癌变的突出分子事件。结直肠癌中Nrf1表达显著降低，并与肿瘤恶性和临床预后相关。Nrf1缺乏导致细胞粘附丧失和结肠上皮紧密连接，SW480人结直肠癌细胞中Nrf1的敲除表明上皮间充质转化标志物表达升高，迁移能力显着增强。这些结果表明，结肠上皮细胞之间紧密连接的缺失与Nrf1缺乏相关的DSS诱导的结肠炎和AOM/DSS诱导的CAC的易感性有关。但是仅用AOM处理的肠上皮Nrf1缺陷小鼠出现了明显的结直肠癌和癌前病变，而在野生型小鼠中几乎不存在。结果表明，Nrf1是一种潜在的抑癌基因。

　　韩国东新大学Meehyun Lee教授进行《传统医学对胃肠疾病的益处》的主题报告。

　　传统医学有别于现代医学的主流体系部分。世界卫生组织对此的定义是：利用基于植物、矿物的药物、精神疗法、肢体疗法，治疗、诊断和防止疾病或者维持健康的医学。胃肠疾病的发生与饮食环境有着极大的关系，而近年来胃肠肿瘤的发生也一直位于肿瘤发生前列。Mee-Hyun Lee教授主要研究天然化合物在癌症中的化学预防和治疗作用、微生物组对癌症的影响以及肠脑轴的微生物组调节，为治疗胃肠疾病提供了精准治疗方案和方向。

　　中国科学院院士阎锡蕴教授进行《纳米酶与肿瘤催化治疗》的主题报告。

　　阎锡蕴教授在此次报告中主要讲述了CD146、纳米酶、铁蛋白。CD146在肿瘤中的作用机制：肿瘤血管生成、肿瘤转移、炎症。阎锡蕴教授提出CD146可作为肿瘤血管生成的新靶点。她引入了“纳米酶”的概念，并利用纳米材料作为酶模拟物，创造了新的肿瘤诊断方法和用于快速局部检测埃博拉病毒等传染病的纳米酶试纸，建立了确定纳米酶催化活性的标准，创立了中国生物物理学会纳米酶学术小组，并开发了世界上首个纳米酶产品。她对纳米酶的发现改变了纳米粒子在化学上惰性的普遍观点，并为纳米酶作为酶模拟物在医学、农业、食品生产、生物技术和环境保护等各大领域开辟了许多新的应用。纳米酶是一种新型的生物催化剂，不同于天然酶、化学催化、纳米载体固定化酶。铁蛋白可作为纳米酶的一种新型靶向载药蛋白用于治疗癌症。